[分享] 2023諾貝爾醫學獎 mRNA疫苗背後的辛酸血淚

分享一篇跟醫方明有關，今年2023年的諾貝爾醫學獎得主 泛科學PanSci：【2023 諾貝爾生理醫學獎】mRNA疫苗背後的辛酸血淚 2023/11/05 https://pansci.asia/archives/371366 mRNA？別浪費時間，不值得做！ 天啊，你知道在實驗室搞 mRNA 有多麻煩嗎？連呼吸都要小心耶！ 而且在細胞裡的 mRNA 一瞬間就會被分解成碎片，比廢柴還廢，哪可能生成需要的蛋白質 ？各位泛糰們好，2023 年的諾貝爾生理與醫學獎是由卡塔琳・考里科以及德魯・韋斯曼 兩位科學家獲得，他們獲獎的研究，是許多人現在已經很熟悉的 mRNA 疫苗開發技術，但 你可能不知道，其實當初 mRNA 打入實驗小鼠體內，引發非常嚴重的免疫風暴，甚至可能 打一隻死一隻。 這這這……設計要來救人的藥物，反而致命？ 生醫獎得主考里科的同事甚至認為 mRNA 只是個「笑話」，這怎麼回事？ 那個 mRNA 瘋女人來了？ 你！渴望力量嗎？啊不，是想要合成 mRNA 嗎？我可以幫你喔！ 由於屢屢爭奪印表機使用權僵持不下，故事的兩位主角就此破冰，當時是 1997 年，地點 在美國賓州大學醫學院，此時身材高大、外向爽朗的女主角伸出了橄欖枝，正等待回答， 男主角卻冷淡地說：「如果你成功了，我會試試。」難道故事就此結束嗎？當然沒有。 先回頭介紹一下考里科。她是匈牙利人，本來家境還不錯，但兩歲時，因為父親公開批評 執政的共產黨政府，就此失去了工作，餘生只能打零工，全家住在沒自來水也沒電的磚房 裡。遭遇這般變故的卡里科並沒有放棄自己，反而堅持鑽研科學，在匈牙利頂尖的塞格德 大學取得了生物化學博士學位，並獲得博士後研究員的工作，投入 mRNA 研究。然而天要 降大任，就有人要遭殃，大學的研究中心資金短缺，就把她給解聘了。 卡塔琳・卡里科。圖／wikimedia 為了能讓自己的研究對世界產生影響，1985 年，她決定出國深造，移民美國，但由於政 府嚴控資金外流，她把所有積蓄 1,200 美元偷偷縫進女兒的玩具熊裡，才能讓一家人在 人生地不熟的紐約暫時安頓。雖然幾乎不會講英文，幸運的考里科很快在天普大學蘇多尼 教授的實驗室找到工作，等等，我剛剛說幸運嗎？ 對不起，我收回。她沒多久就被蘇多尼教授舉報為非法移民，只因她答應了約翰霍普金斯 大學另一份薪水比較高的職位，要衰就衰到底，約翰霍普金斯大學隨即撤回了聘書，她跟 先生還得花錢請律師來駁回引渡令，更別提因為蘇多尼繼續中傷她，她也找不到其他工作。 幾經波折，她終於在賓州大學醫學院找到了研究助理教授的工作。但由於她不是醫生，也 不是正規職員，無法取得終身職，其他同事根本不把她當同事看，對她投入的 mRNA 研究 自然也沒興趣。加上考里科雖然外向開朗，但也口直心快，換句話說，根本就是白目。她 只在乎研究，不顧他人顏面，總是直言批評同事研究中的錯誤。她既不能升等、申請研究 經費也屢屢失敗，沒辦法從細胞跟生物體中藉由 mRNA 生成治療性蛋白質，獲得數據，那 就更沒辦法申請經費。 這時幸運的考里科獲得了一位同事支持，總算做出了一點成果，透過把 mRNA 插入培養皿 的細胞裡，使細胞製造出「尿激酶受體」蛋白質。等等，我剛剛又說幸運嗎？對不起，我 再次收回。卡里科雖然做出成果，她的熱臉依舊貼上了同事們的冷屁股，即使她主動替許 多同事合成 mRNA，也只獲得了「那個 mRNA 瘋女人」的評價。1995 年她的先生因為簽證 問題困在匈牙利好幾個月，她則被驗出長了腫瘤，得開刀。這時賓州大學的主管卻要她選 擇離開或是接受降級。 為了讓女兒能獲得賓州大學的學費優惠，她嚥下這口氣，接受降薪，職稱變成從來沒人擔 任過的——「資深研究調查員」，為什麼沒人擔任過？因為沒人被開除現職之後還願意繼 續留在賓州大學裡，她是第一個。 越是山窮水盡，她越覺得解脫，就在這時她遇上了剛來到賓州大學的韋斯曼。 德魯・韋斯曼。圖／wikimedia 韋斯曼雖然冷淡，但他不是只對考里科冷淡，而是對所有人都很冷淡，他根本不聊八卦， 只在乎研究，加上他才來不久，因此根本不知道考里科有多慘，也不在乎別人怎麼說考里 科的壞話。韋斯曼早年曾當過安東尼佛奇實驗室的研究員，研究愛滋病，他目睹許多研究 員因為無法獲得經費，而遷怒於不願幫忙的佛奇，藉由媒體傳播關於佛奇的負面消息，這 讓他極為重視科學研究的誠信與純粹。 韋斯曼雖然對人冷淡，卻是個標準貓奴，他女兒會從收容所把病貓跟棄養貓帶回家，他還 曾為了幫貧血的貓打針補充紅血球生成素，差點趕不上重要會議。他也是個偶爾會對同事 亂講話的人，但不是因為他也白目，而是因為患有第一型糖尿病，血糖劇烈變化影響了他 的認知功能，甚至會突然昏倒。 儘管對 mRNA 沒什麼興趣，正在研究愛滋病毒疫苗的韋斯曼的確用得上 mRNA，而考里科 也真的很懂 mRNA。於是，韋斯曼跟考里科這兩支樹枝孤鳥竟然在 1998 年開始合作。幸 運的考里科終於……等等？我剛剛說幸運嗎？ COVID-19 疫情帶來的契機 在解釋 mRNA 如何應用前，我們複習一下分子生物學的重要概念：中心法則 (central dogma)，也就是 DNA 轉錄成為 mRNA，再依據 mRNA 編碼，將對應的胺基酸組裝起來成為 蛋白質。 分子生物學的中心法則。圖／learngenomics.dev 如果我們可以合成 mRNA，只要修改 mRNA 上的編碼，再將這些 mRNA 送入人體細胞內， 直接將細胞當作生產蛋白質的工廠，使人體自己產生正確的蛋白質，不就可以治療遺傳疾 病了嗎？！ 另外，疫苗也是一個應用方向，mRNA 就像是傳令兵，它帶著敵軍病毒的情報交給如同將 領的樹突細胞，產出帶有病毒特徵的蛋白質，進而刺激整個免疫系統備戰，並培養出有長 期保護力的記憶型 B 或 T 細胞大軍。 剛剛說到，兩人一開始合作是針對愛滋病疫苗的研發，但是當韋斯曼將 mRNA 打入小鼠後 ，驚訝的發現這些小鼠會一直生病，甚至死亡，免疫反應強到把本體都幹掉了，如果 mRNA 注射會導致死亡，這故事要怎麼說下去？ 講到這，我相信大家都明白了，這兩位科學家都不太幸運，但他們還有一個共通點，就是 不知道放棄兩個字怎麼寫。 他們想，一般細胞每天也都會製造 mRNA，為什麼這些 mRNA 不會被免疫系統當成入侵者 ，引發嚴重的發炎反應，造成細胞死亡？ 他們後來在實驗中發現注射 tRNA 的小鼠不會有這樣的免疫反應，而 tRNA 與其他 RNA 最大的差異就是有大量的鹼基修飾，難道說關鍵就是修飾？ 卡里科擁有非常好的RNA修飾合成的技術，那有沒有可能透過修飾，找到不會引發嚴重免 疫反應，卻同時可以順利轉譯出蛋白的 RNA 分子呢？最後他們發現將 RNA 分子中的尿嘧 啶核苷「U」修改成為假尿嘧啶核苷分子「ψ」，就能夠躲過免疫反應又可以產生蛋白質 ，並且在 2005 年時，他們將這個方法應用在猴子身上，修改後的 mRNA 不僅可以躲過免 疫系統的攻擊，也能夠有效產生蛋白質。 原來卡里科和韋斯曼找到的方法，其實就是免疫系統透過檢視 RNA 裡修飾的型式或比例 ，藉此判斷敵我的設計機制，因為通常病毒的 RNA 不會經過修飾，所以當體外合成的 mRNA 注射進入人體中，就會被免疫系統辨識成外來病毒，引發體內的免疫反應。 這時只要將外來的 mRNA 經過足量修飾，就可以「騙」過細胞，讓細胞正式成為你的蛋白 質工廠。 雖然卡里科與韋斯曼確信自己已經攻克了 mRNA 應用的難題，但很多的科學家仍然對 mRNA 的應用感到疑慮，這些科學家認為這麼不穩定的分子，不容易量產和使用，2013 年，卡里科從日本參加完研討會回來，甚至發現連自己的研究室被清空，讓給了別的研究 員，他們兩人的重大發現彷彿被全世界遺忘。 不，他們的研究沒有被遺忘，在史丹佛大學的 Derrick Rossi 和 Luigi Warren 在幹細 胞研究中，同樣遇到了 mRNA 應用的困難，直到 Rossi 和 Warren 得知了卡里科與韋斯 曼的研究，才突破難關，成功透過加入特定 mRNA，將皮膚細胞轉變成多功能幹細胞，之 後在 2010 年，Rossi 成立了世界第一家 mRNA 公司，也就是現在我們熟知的莫德納公司 的前身。 而在得知莫德納將與英國的 AZ 合作開發血管內皮因子 mRNA 後，卡里科認為在大學繼續 待下去也無法應用她在 mRNA 上的長才，於是前往德國，與 BNT 的創辦人烏爾．薩欣會 面，並加入成為副總裁，保留兼任老師的資格。那年是 2013 年，BNT 還是個連網站都沒 有的小生技公司，卡里科的決定也因此被學校的主管嘲笑。然而快轉到 2019 年，接下來 的事大家都知道了。 烏爾．薩欣。圖／wikimedia 2019 年的 12 月 1 日，首例新冠病毒感染個案在中國武漢發生，隔年 1 月 5 日，新冠 病毒全基因體解序完成，向全世界發布。2 月，新冠疫情開始往全球散播。 1 月 25 日莫德納公司的 Stephane Bancel 與美國國衛院國家過敏與傳染病研究所所長 Anthony Fauci 進行會議，2 月底莫德納完成 mRNA-1273 疫苗的動物試驗，同時，BNT 開發出二十多隻 mRNA 候選疫苗，從新冠病毒完成基因體解序後的第 66 天，3 月 16 日 ，世界上第一位 mRNA 疫苗臨床受試者開始施打，這是人類首次能夠在短時間內，製作出 對抗新興傳染病的疫苗的時刻。 而這一切，若不是當年卡里科與韋斯曼的努力不懈，突破 mRNA 的應用限制，使 mRNA 疫 苗成為可能，那麼 COVID-19 所造成的死亡人數會遠遠高於現在統計的 695 萬人。 擇善固執還是冥頑不固 在科學研究中，我們常常看到戴著光環的成功案例，但不被失敗擊倒，其實才是科學的真 實樣貌。 相較過往，這次諾貝爾奬很「快」頒給了 mRNA 研究，為什麼說快呢？因為諾獎往往是在 論文發表後幾十年才會頒布，慎重到必須是寫進教科書等級的實證研究，才有資格。所以 研究者不僅研究厲害，也要活得到頒奬，這次能夠這麼快受到諾貝爾奬肯定，代表 mRNA 疫苗確實是終結疫情的重要功臣，有目共睹，實至名歸。 卡里科在獲獎的當下表示，儘管最近幾年得到很多肯定，但其實這一路上並不是一帆風順 ，所以說獲獎的瞬間還不太相信，甚至覺得這是不是個 Joke，根據法新社報導，卡里科 說只有他母親對他很有信心，每年都會聆聽諾貝爾委員會宣布得主，卡里科 Karikó 回 應說：「我當時只能苦笑一下，因為我從未得到過研究資助，也沒有一個固定的團隊。我 甚至都不是一名正式的教授，因為我被降了職，所以我並不抱什麼期望。我回答她說，『 這是不可能的』。」 很遺憾的，卡里科的母親在 5 年前離世，沒能看到她真的獲得諾貝爾獎。 聽完卡里科跟韋斯曼的故事，最後我想問問你，如果你轉生成卡里科，你覺得哪個時刻會 讓你最想放棄呢？ 當然是 2013 年，一回國竟然發現連研究室都被清空那時候。 應該是罹患腫瘤，丈夫又在匈牙利，學校還要開除我那時候。 光是出生在共產時期的匈牙利，我就想放棄了。 等等，要是你放棄，我們就沒有 mRNA 疫苗了耶，你想清楚啊！ >>>>> [1] 時間過得真快，轉眼間COVID-19的歷史已經是4年前首度發現的事了 我們都知道，首支在全球廣泛提供的COVID-19疫苗，是英國牛津AZ疫苗。 牛津疫苗又稱公益疫苗，因為發明者牛津大學教授 Sarah Gilbert 和研發團隊主動 放棄了專利，希望造福貧窮國家的人民，這樣的布施善行，以佛教而言當然也是隨喜的。 疫情肆虐期間，自己在個人臉書也有詳細記錄疫情發展的過程，當時在印度，達賴喇 嘛尊者不僅自己接種疫苗，也公開呼籲大眾接種。印度當地的疫情，後來在疫苗接種普及 率提升後，原本失控的疫情也逐漸得到控制，當時印度藥廠是全球AZ疫苗最大的生產商。 而在台灣方面，以佛教團體而言，例如法鼓山在緊急時刻捐贈了疫苗接種細針具： 同舟共濟 法鼓山捐600萬支疫苗接種細針具 https://reurl.cc/Ny9Rjn 2021-08-16 如今，諾貝爾醫學獎頒給了疫苗相關研發，過去人類史上，其他像是天花、肝病等也 都是後來有相關疫苗得到防治，像是台灣也是因為B肝疫苗的接種，走出B肝病毒的宿命。 另外，台灣衛福部「國家中醫藥研究所」研發的"清冠一號"，在COVID-19治療上也受 到好評，個人長期合作拿藥的中藥商就是清冠一號的首發藥廠，中醫診所也都用來治療。 -- ※ 文章網址: https://www.ptt.cc/bbs/Buddhism/M.1699334592.A.ED2.html